STS-111 startete von Cape Canaveral (KSC) und landete auf der Edwards AFB, Runway 22. Wegen schlechten Wetters in Florida wurde der Start am 30. Mai 2002 und 31. Mai 2002 jeweils abgesagt.

Wesentliche Missionsaufgaben von STS-111 (ISS-14-UF2, MPLM Leonardo) war der Austausch der ISS-Stammbesatzung, die Lieferung und Montage des letzten Bauteiles, mit dem das Mobile Base System (MBS), das von STS-110 gelieferte Transportsystem komplettiert werden konnte sowie der Transport neuer Experimente durch das Mehrzweck-Logistikmodul (MPLM) Leonardo.

Canadarm2 ist ein Multifunktionsroboterarm auf der Internationalen Raumstation (ISS). Der offiziell als Space Station Remote Manipulator System (SSRMS) bezeichnete Arm ist der kanadische Beitrag zur ISS. Der Canadarm2 wurde vom kanadischen Raumfahrtunternehmen MDA Space Missions entwickelt und gebaut. Er besteht aus drei Teilen, ist 17,6 Meter lang und kann bei einer Eigenmasse von 1,8 Tonnen maximal 116 Tonnen bewegen. Die maximale Leistungsaufnahme liegt bei lediglich zwei Kilowatt.
Canadarm2 ist Teil des Mobile Servicing System (MSS), das für den Zusammenbau, für Wartungs- und Reparaturarbeiten außerhalb der ISS sowie für die Bedienung von externen Anlagen und Experimenten vorgesehen ist. Die Raumfahrer können dabei über vier Videokameras jede Bewegung auch ohne direkten Sichtkontakt verfolgen und über die Fernbedienung im amerikanischen Labormodul Destiny steuern.
Der Canadarm2 ist nicht fest an einen Punkt mit der ISS verbunden, sondern kann - nicht zuletzt dank seiner sieben Freiheitsgrade - auf unterschiedliche Weise an der Station entlang bewegt werden, die nach ihrem vollständigen Ausbau 110 Meter messen wird.
Der Roboterarm verfügt an beiden Enden über eine Greifmechanik (engl.: Latching End Effectors - LEEs) die mit Schnittstellen für Daten- und Energieversorgung ausgestattet sind. Weiterhin sind an verschiedenen Stellen der Station dazu passende Konnektoren, sogenannte Power Data Grapple Fixtures (PDGF) montiert, an denen der Arm fixiert werden kann. So kann der Canadarm2 mit einem raupenartigen Bewegungsablauf, von PDGF zu PDGF über das amerikanische Segment der ISS wandern. Alternativ kann Canadarm2 mit dem so genannten Mobile Transporter verbunden werden und über ein Schienensystem entlang der Integrated Truss Structure der Station bewegt werden.
Beim Mobile Base System (MBS) handelt es sich dabei um eine rund 1,5 Tonnen schwere Aluminiumstruktur, die eine Länge von über 13 Meter hat und nach der Montage Lasten von über 20 Tonnen unterstützen kann. Das MBS wird an die Mobile Servicing Structure montiert und steht so für den Transport von Ladung zur Verfügung. Zudem soll der Roboterarm der ISS an die Struktur montiert werden. Dadurch wird die Reichweite des Arms erheblich erweitert, da er nun aus verschiedenen Positionen den weiteren Ausbau der Raumstation unterstützen kann.
Mit dessen Hilfe konnte sich nun der Canadarm2 deutlich schneller über die Station bewegen.

Das Multi-Purpose Logistics Module (MPLM) Leonardo, (Deutsch Mehrzwecklogistikmodul), wurde verwendet, um bei Space-Shuttle-Missionen Frachten zu und von der Internationalen Raumstation (ISS) in einem unter Luftdruck stehenden Raum zu transportieren.
Das Modul wurde während des Transportes mit dem Shuttle in dessen Ladebucht befestigt. Nach dem Andocken an die ISS wurde das MPLM mit Hilfe des Roboterarmes Canadarm2 aus der Ladebucht gehoben und am Unity-Modul angekoppelt. Anschließend wurde die Luke des Moduls geöffnet und die Astronauten erhielten Zugang zum MPLM, um es zu entladen sowie mit den zur Erde zu bringenden Frachten zu beladen. Bevor das Shuttle von der Station ablegte, wurde das Modul wieder in der Ladebucht befestigt und kehrte anschließend zusammen mit der Raumfähre zur Erde zurück.
Der wesentliche Vorteil dieses Verfahrens lag darin, dass Transportgüter, insbesondere die sogenannten International Standard Payload Racks, direkt vom MPLM in den amerikanischen Teil der Station verladen werden konnten. Kopplungsadapter vom APAS-Typ russischer Bauart, die auch zum Andocken des Space Shuttles benutzt werden, haben einen wesentlich geringeren Durchmesser und lassen kein Verladen sperriger Gegenstände zu. Weiterhin ermöglichte der Einsatz des MPLM, nicht mehr benötigte Ausrüstung und beendete Experimente zurück zur Erde zu transportieren. Andere Transportschiffe wie die unbemannten Progress- und ATV-Frachter verglühen beim Wiedereintritt und transportieren daher ausschließlich Müll von der Station ab.

Nach dem Erreichen der Erdumlaufbahn öffnete die Besatzung die Frachtraumtüren der Endeavour, testete den Greifarm RMS in seinen verschiedensten Funktionen, klappte die für das Rendezvous erforderliche Ku-Band-Antenne aus und begann mit der Angleichung der Flugbahn zur Internationalen Raumstation. Ebenso montierten sie im "Orbiter Docking System" die "Centerline Camera", die Kommandant Kenneth Cockrell das spätere Docking erleichtern soll.

Den Gesetzen der Bahnmechanik folgend holte die Endeavour von ihrer ersten Umlaufbahn und weiteren Triebwerkszündungen in den folgenden beiden Tagen immer mehr zur Internationalen Raumstation auf. Am dritten Flugtag, dem 07. Juni 2002, hatte die Endeavour einen Punkt 15 Kilometer hinter der Raumstation erreicht. Für den Anflug im Rahmen des sogenannten "R-Bar Approach" musste das Space Shuttle nochmals seine Bahn senken, sodass sich die Endeavour schließlich etwa 180 Meter unterhalb der Internationalen Raumstation befand. Ab dieser Distanz übernahm Kenneth Cockrell die manuelle Steuerung und flog entlang des sogenannten "R-Bar" (gedachte Verbindungslinie zwischen der Raumstation und dem Erdmittelpunkt) hinauf zur ISS. Nach den üblichen Haltepunkten bei 52 Meter und 9 Meter vor der ISS reduzierte er die Annäherungsgeschwindigkeit auf zuletzt nur noch 3 Zentimeter pro Sekunde. Wie die Kommandanten bei allen Kopplungsmissionen steuerte er den Raumgleiter von der hinteren Konsole im Flugdeck aus, weil er von dort freie Sicht auf die Raumstation hatte. Ohne Probleme konnte er sein Raumschiff an die ISS ankoppeln.

Knapp eine Stunde später öffneten Shuttle-Kommandant Kenneth Cockrell und ISS-Kommandant Juri Onufrijenko die Luken. Dem schloss sich eine kurze Begrüßungszeremonie an.

Waleri Korsun, Peggy Whitson und Sergej Trestschow bildeten als fünfte Expedition die neue Besatzung der ISS. Die Mitglieder der neuen Stammbesatzung bauten die mitgebrachten Schalensitze in das angekoppelte Raumschiff Sojus TM-34 ein. Dies geschah als Vorsichtsmaßnahme für den Fall einer überhasteten Rückkehr vor Abholung durch das nächste Space Shuttle. Sie lösten die bisherige vierte Expedition (Carl Walz, Juri Onufrijenko und Daniel Bursch ab, die mit STS-111 zur Erde zurückkehrte. Für ihren Rückflug waren im Mitteldeck des Orbiters Liegesitze eingebaut worden.

Am vierten Flugtag hoben die Astronauten mit dem Greifarm des Space Shuttle das Mehrzwecklogistik-Modul Leonardo aus der Nutzlastbucht der Endeavour und befestigten es am Modul Unity. Nach den üblichen Dichtigkeitsprüfungen konnten sie die Luke öffnen und mit dem Entladen der Ausrüstungsgegenstände, Verbrauchsgüter und Experimente beginnen.

Der Ausfall eines von vier Gyroscopen stellte keine Gefahr für die Station und die Mission dar.

Die erste EVA führten Franklin Chang-Diaz und Philippe Perrin am 09. Juni 2002 (7h 14 m) aus, bei der eine sogenannte Power und Data Grapple Fixture angebracht und sechs kleine Meteoritenschutzschilde aus der Ladebucht des Shuttles an der PMA-1 zwischengelagert wurden. Franklin Chang-Diaz unternahm dann noch eine visuelle und fotografische Inspektion des defekten Gyroskopes.
Während des Außenbordeinsatzes hatte Peggy Whitson mit dem Greifarm der Raumstation das Mobile Base System (MBS) aus der Nutzlastbucht der Endeavour herausgehoben. Franklin Chang-Diaz und Philippe Perrin entfernten Isolationsmaterial zur Sicherung während des Transports in die Erdumlaufbahn, ehe Peggy Whitson mit Hilfe von Carl Walz das MBS zu einer Position über dem Mobile Transporter bewegte. Dort blieb es über Nacht, um eine Temperaturangleichung des MBS und der Raumstation zu erreichen.

Am nächsten Tag setzten Peggy Whitson und Carl Walz das Mobile Base System (MBS) vorsichtig auf den Mobile Transporter ab bis es dort einrastete. Damit war die mechanische Montage des MBS abgeschlossen.

Die zweite EVA wurde vom gleichen Duo am 11. Juni 2002 (exakt 5h) unternommen, bei der die Installation der zweiten Komponente des kanadischen RMS an die Raumstation erledigt wurde. Sie verbanden Daten- und Versorgungskabel vom während dieser Mission neu installierten Mobile Base System (MBS) mit dem Mobile Transporter. Nach Abschluss der Verkabelungsarbeiten wurde das MBS auf seine Einsatzfähigkeit getestet. Letzte Aufgabe von Franklin Chang-Diaz und Philippe Perrin während dieser Außenbordeinsatzes was das Umsetzen einer TV-Kamera, die an ihrem bisherigen Standort für die Installation des MBS benötigt wurde, nun aber an der Spitze des MBS insbesondere für die Installation des nächsten Segments der Gitterstruktur der ISS gebraucht wird.

Die dritte und letzte EVA wurde erneut durch Franklin Chang-Diaz und Philippe Perrin am 13. Juni 2002 (7h 17m) unternommen, bei der eine defekte Verbindungsrolle im Canadarm2 ausgetauscht wurde. Hierzu mussten zunächst alle Strom- und Datenverbindungen gelöst werden, ehe die Verbindungsrolle angeschraubt werden konnte. Die beiden Astronauten holten aus der Nutzlastbucht das Ersatzteil, schraubten es fest und stellten die Verbindungen für Energie und Daten wieder her.

Nachdem Leonardo vollständig entladen war und im Gegenzug mit nicht länger benötigten Ausrüstungs- und Verbrauchsgütern befüllt war, koppelten die Astronauten das MPLM wieder von der Raumstation ab, hoben es mit dem Greifarm in die Nutzlastbucht der Endeavour und befestigten das Modul dort für den sicheren Rücktransport zur Erde.

Am 15. Juni 2002 koppelte die Endeavour-Besatzung mittels Federkraft wieder von der ISS ab. Dadurch werden Beschädigungen oder Verunreinigungen der Station vermieden. Erst danach wurden die Steuerungstriebwerke aktiviert und die Raumfähre entfernte sich von ihr bis zu einer Distanz von etwa 150 Meter. Von dort aus umflog Paul Lockhart die Orbitalstation eineinviertel Mal, ehe die Triebwerke der Endeavour erneut gezündet wurden und der Raumgleiter seine Distanz vergrößerte.

Der Landeort wurde zur Edwards AFB verlegt, weil es wegen schlechten Wetters drei Tage nicht möglich war auf dem KSC zu landen.

Waleri Korsun, Peggy Whitson und Sergej Trestschow sind am 07. Dezember 2002, 19:37:12 UTC mit STS-113 gelandet.