Der vierte Testflug der Columbia startete von Cape Canaveral (KSC). Das Space Shuttle landete auf der Edwards AFB, Runway 22.

STS-4 war der vierte und letzte Testflug des Space Shuttle. Zugleich war es der erste Shuttle-Flug mit einer militärischen Nutzlast.

Die Mannschaft unterzog den Greifarm (RMS) einem erneuten Test. Dabei wurde ein Gerät ergriffen und aus dem Frachtraum des Shuttles gehoben. Es handelte sich um das kistenförmige IECM-Experiment (Induced Environment Contamination Monitor).

Ein erstes kommerzielles Experiment (Elektrophorese-Vorrichtung) wurde an Bord des Shuttle mitgeführt. Ebenfalls eingesetzt wurde der "Get Away Special"-Kanister mit neun privaten Experimenten der Utah State University. Die Astronauten nahmen aber auch an sich selbst zwei medizinische Experimente vor. Dazu kamen umfangreiche Thermaluntersuchungen des Shuttles.

Im Laufe der umfangreichen Thermaltests wurde die Columbia während der Mission immer wieder anders auf die Sonne ausgerichtet. Zunächst zeigte die Unterseite für anderthalb Tage in Richtung Sonne. Anschließend sollte die Mannschaft feststellen, ob die Nutzlastbuchttüren einwandfrei arbeiteten. Offensichtlich hatte das einseitige Aufwärmen zu Dehnungen der Struktur geführt, denn die Tore ließen sich zunächst nicht problemlos schließen. Beim nächsten Versuch konnten die zwei Tore am fünften Flugtag (01. Juli 1983) verriegelt werden, nachdem sich die Columbia zehn Stunden wie ein Grillspieß um die Längsachse gedreht hatte. Ein weiterer Test bestand darin, das Heck des Orbiters für insgesamt zweieinhalb Tage zur Sonne zeigen zu lassen.

Mit der CFES-Elektrophorese-Apparatur nahm der Shuttle erstmals eine bezahlte Fracht ins All. Das Continuous Flow Electrophoresis System war im Auftrag von McDonnell Douglas an Bord. Mit CFES sollten künftig medizinische Proben von bislang nicht gekannter Reinheit hergestellt werden können. Das 1,8 Meter hohe Gerät war im Mitteldeck untergebracht und arbeitete für sieben Stunden. Mit Elektrophorese werden biologische Materialien wie menschliche Zellen in einer Flüssigkeit getrennt, indem ein elektrisches Feld angelegt wird – während dieser „Generalprobe“ wurde die Einsatzfähigkeit mit sechs Eiweißproben getestet. Da jede Zelle anders auf das Feld reagiert, trennen sich die Teilchen unterschiedlich. Auf der Erde führen vor allem Konvektion und Sedimentation zu Verunreinigungen.

Einen Großteil der Nutzlastbucht nahm, neben der DFI-Palette (Development Flight Instrumentation) zur Messung des Orbiterzustands, die erste militärische Versuchsanordnung ein, die eine US-Raumfähre ins All beförderte. Die als geheim eingestufte Apparatur mit der Bezeichnung "DOD 82-1" befand sich im Auftrag des US-Verteidigungsministeriums an Bord. Die Nutzlast des Pentagons, die während des Fluges im Frachtraum der Columbia verankert blieb, bestand aus einem Infrarotteleskop, einem UV-Sensor und einem Sextanten.

In der zylindrischen Luftschleuse im Mitteldeck waren zwei Raumanzüge untergebracht. Thomas Mattingly hatte die Aufgabe, einen davon testweise unter den Bedingungen der Schwerelosigkeit anzulegen.

Die Columbia flog einen zusätzlichen Erdorbit, damit US-Präsident Ronald Reagan die Landung auf der Edwards AFB live mitverfolgen konnte.